Перед тем как закончить рассмотрение пенициллинов, следует упомянуть некоторые совсем недавно открытые вещества, которые можно отнести к производным ампициллина с модифицированным спектром действия, в частности, с приобретенной активностью против псевдомонад (рис. 1.10).
I (ссколько позже сотрудники лаборатории «Глаксо», которые являются участниками данной Истеровской школы, более подробно рассмотрят проблему новых цефалоспоринов, поэтому здесь дан лишь краткий обзор известных или находящихся в стадии разработки препаратов (рис.
После открытия пенициллина исследователи разных стран мира предприняли попытки предотвратить болезни растений с помощью
антибиотиков. В США и Европе с этой целью использовали стрептомицин, тетрациклины, циклогексимид и гризеофульвин. Стрептомицин использовали в США для предотвращения бактериального •ожога плодовых, а смесь стрептомицина и тетрациклина нашла лрименение при других бактериальных болезнях растений.
Такие данные для ТМП и СМЗ не доказаны, хотя известны наблюдения [31], в ходе которых было установлено несомненное снижение развития резистентности к ТМП в присутствии сульфонамида. Кроме того, при высеве микроорганизмов из разбавленной суспензии на агаризованную среду, содержащую ТМП, отмечается лишь незначительное изменение их чувствительности к ТМП даже после 25 пересевов, тогда как при высеве микроорганизмов из концентрированной суспензии в бульон, содержащий возрастающее количество этого препарата, было установлено уменьшение чувствительности микробов в 32—124 раза и более всего лишь после пяти пересевов.
Однако несколько позднее было сообщено, что начиная с 1971 г. выделено восемь таких штаммов от пациентов, прошедших длительный курс лечения препаратом ТМП + СМЗ [68]. Все штаммы, кроме одного, выделенного из слюны больного воспалением грудной полости, были изолированы из мочи пациентов, страдающих камнями почек. С помощью физических методов в образцах мочи пяти из
этих пациентов были обнаружены тимидиноиодобные вещества, которые отсутствовали в контрольных образцах, полученных от пациентов, зараженных обычными бактериями, или от здоровых взрослых людей.
лых энтерококковых инфекциях и базировалась на установленном in vitro бактерицидном синергизме этой комбинации [10]. Однако позднее значительная часть штаммов энтерококков приобрела резистентность к комбинации пенициллин + стрептомицин [22, 37], поэтому сейчас большой интерес представляет активность комбинации пенициллинов с такими новыми аминогликозидами, как гентамицин, тобрамицин и аминокацин [9, 23, 42].
Синергидное бактерицидное действие комбинации тикарциллин + тобрамицин против Ps. aeruginosa показано на рисунке 7.3, из которого видно, что ни одно соединение не проявляло значительного бактерицидного эффекта при раздельном применении, тогда как при действии комбинации двух компонентов, через 6 ч число живых микроорганизмов снижалось до нуля.
Хотя комбинация карбеницил-лина с гентамицином с успехом применяется, однако имеются сообщения, что часто наблюдаемая in vitro инактивация карбенициллина гентамицином иногда отмечается и в клинике [18], поэтому возникло мнение об ограниченном значении указанной комбинации.
Одно из таких соединений BPL 1437 изучено детально и является аналогом наф-циллина. Препарат проявляет исключительный синергизм в комбинации с другими 6-лактамными антибиотиками [6]. Более того, в литературе появились сообщения о сильнодействующих ингибиторах р-лактамаз, обнаруженных среди метаболитов плесени [2, 25, 40], что доказывает возможность создания препаратов, пригодных для клинического применения и увеличения тем самым эффективности имеющихся пенициллинов и цефалоспори-нов против инфекций, вызываемых бактериями, образующими Р-лактамазы.
Харвестоновское оборудование при правильном использовании позволяет получать полностью безопасный силос. Метод бактерио-фугации обеспечивает удаление из молока спор клостридий. К сожалению, это оборудование довольно дорого, поэтому для развивающихся стран следует рекомендовать использовать в качестве штаммов-заквасок продуцирующие низин бактерии.
В исследовательских работах по использованию в качестве заквасок низинпродуцирующих (НП) стрептококков различают два четких периода.
В СССР в тех же условиях проведено промышленное изготовление
сыра в течение 50 дней в двух сыроварнях [36]. Применение НП + + НР-заквасок позволило удвоить количество сыра первого сорта, уменьшить количество третьего сорта и забраковать почти половину партий.
Во всех сырах, кроме одного, низин сохранялся до конца созревания. Отмечена корреляция между качеством сыра и содержанием низина. Даже при сильной контаминации колиформами НП + НР-закваски предотвращали маслянокислое брожение.
, поскольку они уже достаточно хорошо известны.
Из рассмотренной выше литературы можно сделать два вывода, имеющих важное значение. Первый состоит в том, что бактерии, подвергнутые сублетальному стрессовому воздействию, получают восстанавливаемые повреждения; второй — что бактерии, подвергнутые сублеталыюму стрессу, становятся гиперчувствительными к вторичному воздействию.
При исследованиях было установлено, что в большинстве случаев повреждение клетки сопровождается .
Действие молочной кислоты не зависит от рН, но зависит от соотношения L- и Р-изомеров, Это изучали с помощью метода,
разработанного для заражения поверхности стандартных блоков сыра. Сыр разрезали на кусочки и помещали в стерилизованные коробочки для покровных стекол размером 18X18 мм. Поверхность сыра промывали и на ней делали углубления с помощью прибора для реологического испытания.
В углубление пастеровской пипеткой вносили инокулюм и изучаемое вещество.
Хотя для исследований антимикробной активности большинства химических веществ (например, антисептиков) не требуются селективные среды, тем не менее имеется ряд сообщений, из которых следует, что сублетально поврежденные химическими веществами микроорганизмы не могут расти на среде с селективными веществами, которые не являются токсичными для нормальных клеток [12, 45, 70, 71, 109, ПО, 134]. С другой стороны, добавление различных химических веществ к неселективной среде для подсчета микроорганизмов увеличивает число выживших микроорганизмов [49, 59, 127].
Болезнь можно предотвратить или вылечить только в том случае, если четко понимать роль большого числа эпизоотологических факторов в самом заражении и развитии болезни и если удается прервать горизонтальное распространение инфекции. Нам необходимы детальные данные об окружающих условиях, экологии патогенных бактерий и вирусов, которые заражают окружающую среду, о факторах, влияющих на иммунный статус и иммунные реакции зараженных животных, данные о наследуемости заболевания и о взаимодействии всех этих и множества других факторов, обусловливающих возникновение и распространение инфекционных болезней.
Так, в Северной Ирландии случаи положительной диагностики недавно составили 37% (как при производстве молока на мелких фермах для изготовления масла, так и на крупных фермах [14, 33]. Во многих районах США и Европы этот микроорганизм все еще преобладает: количество пораженных стад в некоторых районах достигает до 90% и имеет тенденцию к расширению вследствие общепринятой практики обмена животных. Основными причинами распространения заболевания во Франции явились плохие санитарные условия содержания скота, отсутствие и спорадическое проведение лечебных мероприятий [37].
Этот же автор указывал на возможность одновременного проведения профилактических мероприятий и против других инфекций вымени; однако и без этих комментариев совершенно ясно, что терапия в период лактации является только частью оздоровительных мероприятий, и этого мнения придерживается большинство исследователей во всем мире.
Не меньшее значение имеют терапевтические препараты для профилактики инфекций вымени в сухостойный период, поэтому обзоры [7, 39] по данному вопросу необходимо детально изучить.
Нейс и др. [29] принадлежат к многочисленной группе исследователей, которые сообщили о факте выделения лизосомальных ферментов из нейтрофиллов в присутствии эндотоксина. В другой лаборатории выделение этого фермента сопровождалось уменьшением способности убивать введенную культуру Staph, aureus [19]. Возможно, что эта защита обусловлена лейкоцитозом, существовавшим до введения индуцированного эндотоксина, и происходит частично из-за снижения способности нейтрофиллов убивать бактерии при одновременном увеличении антимикробной активности бесклеточного молока, так как антимикробные катионные белки из лейкоцитов [11] выделяются в сыворотку молока после стимуляции вымени эндотоксином [4, 5].
В литературе имеется много сообщений относительно смесей других кислот, однако в продаже доступны лишь несколько препаратов. В США продается смесь из 80% пропионовой и 20% уксусной кислот, но норма применения ее на 20% больше, чем пропионовой кислоты. В смеси из двух кислот проявляется доминирующее действие пропионовой кислоты [13]. Имеются сообщения, что при применении смесей кислот отмечается значительное коррозирование оборудования, что исключает использование этих потенциально доступных органических кислот.
Было отмечено явное снижение (на 2—4 %) усвояемости сухого вещества и азота, хотя оно компенсировалось наличием кислоты, обеспечивавшей ежедневный прирост массы, равный 21 г.
Лоуренс [8], используя кукурузу прошлогоднего урожая с 37%-ной влажностью и обработанную 2,6%-ным пропкорном, провел опыт по кормлению свиней от отьема до забоя и установил одинаковый ежедневный прирост массы, составлявший 700 г как при кормлении сухим, так и влажным обработанным зерном.
Если для данной конкретной пропорции полученная точка лежит выше линии аддитивности, то это будет говорить о синергидной активности исследуемого соотношения компонентов смеси; если ниже, то это будет свидетельствовать об их антагонизме.
Кроме того, мы должны доказать, соответствует ли предлагаемое нами определение постулату о том, что аддитивность и заменяемость являются синонимами. Для выяснения этого вопроса мы применили некоторую научную хитрость.
По этим кривым в соответствии с нашим определением построена кривая аддитивности S. По кривой А можно легко предсказать реальную
компонентов и указывают на изменение активности смеси в связи с изменением соотношения компонентов.
активность смеси, состоящей, например, из 25 % А+75 % В, так как эта смесь состоит из 25+37,5=62,5 % вещества А. Подобный расчет можно провести для любой пропорции; экспериментальные результаты, которые можно с уверенностью предсказать, будут представлены на рисунке 23.
Исследованы и множественные комбинации [6]. Попытка использования для этого трехслойного агара была отвергнута вследствие повышения анаэробиоза и отсутствия взаимосвязи между первым и третьим слоями агара. Реальным оказалось использование диска с двумя веществами и отдельного диска с третьим веществом (это теперь возможно, например, триметопримсульфа-мндные диски фирмы «Оксоид»). Выбранная методика учитывала: а) концепцию антагонизма [5]; б) критику «сравнения эффективности отдельных лекарств с комбинацией на основании их весовых соотношений» [3] и «искушения» — считать синергидными комбинации, состоящие из минимальных эффективных доз двух веществ, но проявляющих большую активность, чем можно было бы ожидать при простом алгебраическом сложении их количеств; в) теоретические выкладки некоторых авторов [10] (см.
Во-вторых, антибактериальный препарат не должен оказывать какого-либо вредного воздействия на ткани, органы и клетки организма-хозяина, с которым он вступает в тесный контакт в ходе терапии.
После оценки препарата in vivo при экспериметальных инфекциях у лабораторных животных или естественном заражении, вызванных чувствительными к препарату бактериями, делается вывод о его потенциальной пригодности как терапевтического вещества.
Такое сравнение правомочно только между изолятами, выросшими на среде без антибиотиков, где не проявлялось селекционное влияние антибиотиков. Результаты приведены в таблице 26.2.
У взрослого крупного рогатого скота резистентные штаммы -Е. coli не были обнаружены даже при ежедневном отборе проб в течение 100 дней. Немногочисленность резистентных форм у взрослого крупного рогатого скота была отмечена в наблюдениях
других авторов [52], которые в 150 образцах от разных животных обнаружили только 4 резистентных штамма Е.
coli попадают в организм человека таким же путем. Особое подозрение в этом плане вызывает птица, так как большая часть вспышек салмонеллеза не проходит без участия мяса птицы. Связано это, может быть, с тем, что оттаивание тушки до варки происходит не полностью, в результате чего температура в ее середине не достигает уровня пастеризации [68]. Более вероятным путем передачи инфекции является загрязнение кухонной площади, утвари и рук повара (при соприкосновении с сырым мясом).
Вполне возможно, что животные на фермах и сейчас получают также много антибиотиков в некоторых целях. В дополнение к широкому применению в терапии большое количество антибиотиков используется в профилактических целях.
Для промышленного животноводства важно, чтобы профилактическое применение антибиотиков предотвращало риск возникновения заболеваний. Такое применение антибиотиков увеличивает резервуар резистентных микроорганизмов точно так же, как это-происходит при применении их для стимуляции роста.
Перед тем как закончить рассмотрение пенициллинов, следует упомянуть некоторые совсем недавно открытые вещества, которые можно отнести к производным ампициллина с модифицированным спектром действия, в частности, с приобретенной активностью против псевдомонад (рис. 1.10).
I (ссколько позже сотрудники лаборатории «Глаксо», которые являются участниками данной Истеровской школы, более подробно рассмотрят проблему новых цефалоспоринов, поэтому здесь дан лишь краткий обзор известных или находящихся в стадии разработки препаратов (рис.
После открытия пенициллина исследователи разных стран мира предприняли попытки предотвратить болезни растений с помощью
антибиотиков. В США и Европе с этой целью использовали стрептомицин, тетрациклины, циклогексимид и гризеофульвин. Стрептомицин использовали в США для предотвращения бактериального •ожога плодовых, а смесь стрептомицина и тетрациклина нашла лрименение при других бактериальных болезнях растений.
Такие данные для ТМП и СМЗ не доказаны, хотя известны наблюдения [31], в ходе которых было установлено несомненное снижение развития резистентности к ТМП в присутствии сульфонамида. Кроме того, при высеве микроорганизмов из разбавленной суспензии на агаризованную среду, содержащую ТМП, отмечается лишь незначительное изменение их чувствительности к ТМП даже после 25 пересевов, тогда как при высеве микроорганизмов из концентрированной суспензии в бульон, содержащий возрастающее количество этого препарата, было установлено уменьшение чувствительности микробов в 32—124 раза и более всего лишь после пяти пересевов.
Однако несколько позднее было сообщено, что начиная с 1971 г. выделено восемь таких штаммов от пациентов, прошедших длительный курс лечения препаратом ТМП + СМЗ [68]. Все штаммы, кроме одного, выделенного из слюны больного воспалением грудной полости, были изолированы из мочи пациентов, страдающих камнями почек. С помощью физических методов в образцах мочи пяти из
этих пациентов были обнаружены тимидиноиодобные вещества, которые отсутствовали в контрольных образцах, полученных от пациентов, зараженных обычными бактериями, или от здоровых взрослых людей.
лых энтерококковых инфекциях и базировалась на установленном in vitro бактерицидном синергизме этой комбинации [10]. Однако позднее значительная часть штаммов энтерококков приобрела резистентность к комбинации пенициллин + стрептомицин [22, 37], поэтому сейчас большой интерес представляет активность комбинации пенициллинов с такими новыми аминогликозидами, как гентамицин, тобрамицин и аминокацин [9, 23, 42].
Синергидное бактерицидное действие комбинации тикарциллин + тобрамицин против Ps. aeruginosa показано на рисунке 7.3, из которого видно, что ни одно соединение не проявляло значительного бактерицидного эффекта при раздельном применении, тогда как при действии комбинации двух компонентов, через 6 ч число живых микроорганизмов снижалось до нуля.
Хотя комбинация карбеницил-лина с гентамицином с успехом применяется, однако имеются сообщения, что часто наблюдаемая in vitro инактивация карбенициллина гентамицином иногда отмечается и в клинике [18], поэтому возникло мнение об ограниченном значении указанной комбинации.
Одно из таких соединений BPL 1437 изучено детально и является аналогом наф-циллина. Препарат проявляет исключительный синергизм в комбинации с другими 6-лактамными антибиотиками [6]. Более того, в литературе появились сообщения о сильнодействующих ингибиторах р-лактамаз, обнаруженных среди метаболитов плесени [2, 25, 40], что доказывает возможность создания препаратов, пригодных для клинического применения и увеличения тем самым эффективности имеющихся пенициллинов и цефалоспори-нов против инфекций, вызываемых бактериями, образующими Р-лактамазы.
Харвестоновское оборудование при правильном использовании позволяет получать полностью безопасный силос. Метод бактерио-фугации обеспечивает удаление из молока спор клостридий. К сожалению, это оборудование довольно дорого, поэтому для развивающихся стран следует рекомендовать использовать в качестве штаммов-заквасок продуцирующие низин бактерии.
В исследовательских работах по использованию в качестве заквасок низинпродуцирующих (НП) стрептококков различают два четких периода.
В СССР в тех же условиях проведено промышленное изготовление
сыра в течение 50 дней в двух сыроварнях [36]. Применение НП + + НР-заквасок позволило удвоить количество сыра первого сорта, уменьшить количество третьего сорта и забраковать почти половину партий.
Во всех сырах, кроме одного, низин сохранялся до конца созревания. Отмечена корреляция между качеством сыра и содержанием низина. Даже при сильной контаминации колиформами НП + НР-закваски предотвращали маслянокислое брожение.
, поскольку они уже достаточно хорошо известны.
Из рассмотренной выше литературы можно сделать два вывода, имеющих важное значение. Первый состоит в том, что бактерии, подвергнутые сублетальному стрессовому воздействию, получают восстанавливаемые повреждения; второй — что бактерии, подвергнутые сублеталыюму стрессу, становятся гиперчувствительными к вторичному воздействию.
При исследованиях было установлено, что в большинстве случаев повреждение клетки сопровождается .
Действие молочной кислоты не зависит от рН, но зависит от соотношения L- и Р-изомеров, Это изучали с помощью метода,
разработанного для заражения поверхности стандартных блоков сыра. Сыр разрезали на кусочки и помещали в стерилизованные коробочки для покровных стекол размером 18X18 мм. Поверхность сыра промывали и на ней делали углубления с помощью прибора для реологического испытания.
В углубление пастеровской пипеткой вносили инокулюм и изучаемое вещество.
Хотя для исследований антимикробной активности большинства химических веществ (например, антисептиков) не требуются селективные среды, тем не менее имеется ряд сообщений, из которых следует, что сублетально поврежденные химическими веществами микроорганизмы не могут расти на среде с селективными веществами, которые не являются токсичными для нормальных клеток [12, 45, 70, 71, 109, ПО, 134]. С другой стороны, добавление различных химических веществ к неселективной среде для подсчета микроорганизмов увеличивает число выживших микроорганизмов [49, 59, 127].
Болезнь можно предотвратить или вылечить только в том случае, если четко понимать роль большого числа эпизоотологических факторов в самом заражении и развитии болезни и если удается прервать горизонтальное распространение инфекции. Нам необходимы детальные данные об окружающих условиях, экологии патогенных бактерий и вирусов, которые заражают окружающую среду, о факторах, влияющих на иммунный статус и иммунные реакции зараженных животных, данные о наследуемости заболевания и о взаимодействии всех этих и множества других факторов, обусловливающих возникновение и распространение инфекционных болезней.
Так, в Северной Ирландии случаи положительной диагностики недавно составили 37% (как при производстве молока на мелких фермах для изготовления масла, так и на крупных фермах [14, 33]. Во многих районах США и Европы этот микроорганизм все еще преобладает: количество пораженных стад в некоторых районах достигает до 90% и имеет тенденцию к расширению вследствие общепринятой практики обмена животных. Основными причинами распространения заболевания во Франции явились плохие санитарные условия содержания скота, отсутствие и спорадическое проведение лечебных мероприятий [37].
Этот же автор указывал на возможность одновременного проведения профилактических мероприятий и против других инфекций вымени; однако и без этих комментариев совершенно ясно, что терапия в период лактации является только частью оздоровительных мероприятий, и этого мнения придерживается большинство исследователей во всем мире.
Не меньшее значение имеют терапевтические препараты для профилактики инфекций вымени в сухостойный период, поэтому обзоры [7, 39] по данному вопросу необходимо детально изучить.
Нейс и др. [29] принадлежат к многочисленной группе исследователей, которые сообщили о факте выделения лизосомальных ферментов из нейтрофиллов в присутствии эндотоксина. В другой лаборатории выделение этого фермента сопровождалось уменьшением способности убивать введенную культуру Staph, aureus [19]. Возможно, что эта защита обусловлена лейкоцитозом, существовавшим до введения индуцированного эндотоксина, и происходит частично из-за снижения способности нейтрофиллов убивать бактерии при одновременном увеличении антимикробной активности бесклеточного молока, так как антимикробные катионные белки из лейкоцитов [11] выделяются в сыворотку молока после стимуляции вымени эндотоксином [4, 5].
В литературе имеется много сообщений относительно смесей других кислот, однако в продаже доступны лишь несколько препаратов. В США продается смесь из 80% пропионовой и 20% уксусной кислот, но норма применения ее на 20% больше, чем пропионовой кислоты. В смеси из двух кислот проявляется доминирующее действие пропионовой кислоты [13]. Имеются сообщения, что при применении смесей кислот отмечается значительное коррозирование оборудования, что исключает использование этих потенциально доступных органических кислот.
Было отмечено явное снижение (на 2—4 %) усвояемости сухого вещества и азота, хотя оно компенсировалось наличием кислоты, обеспечивавшей ежедневный прирост массы, равный 21 г.
Лоуренс [8], используя кукурузу прошлогоднего урожая с 37%-ной влажностью и обработанную 2,6%-ным пропкорном, провел опыт по кормлению свиней от отьема до забоя и установил одинаковый ежедневный прирост массы, составлявший 700 г как при кормлении сухим, так и влажным обработанным зерном.
Если для данной конкретной пропорции полученная точка лежит выше линии аддитивности, то это будет говорить о синергидной активности исследуемого соотношения компонентов смеси; если ниже, то это будет свидетельствовать об их антагонизме.
Кроме того, мы должны доказать, соответствует ли предлагаемое нами определение постулату о том, что аддитивность и заменяемость являются синонимами. Для выяснения этого вопроса мы применили некоторую научную хитрость.
По этим кривым в соответствии с нашим определением построена кривая аддитивности S. По кривой А можно легко предсказать реальную
компонентов и указывают на изменение активности смеси в связи с изменением соотношения компонентов.
активность смеси, состоящей, например, из 25 % А+75 % В, так как эта смесь состоит из 25+37,5=62,5 % вещества А. Подобный расчет можно провести для любой пропорции; экспериментальные результаты, которые можно с уверенностью предсказать, будут представлены на рисунке 23.
Исследованы и множественные комбинации [6]. Попытка использования для этого трехслойного агара была отвергнута вследствие повышения анаэробиоза и отсутствия взаимосвязи между первым и третьим слоями агара. Реальным оказалось использование диска с двумя веществами и отдельного диска с третьим веществом (это теперь возможно, например, триметопримсульфа-мндные диски фирмы «Оксоид»). Выбранная методика учитывала: а) концепцию антагонизма [5]; б) критику «сравнения эффективности отдельных лекарств с комбинацией на основании их весовых соотношений» [3] и «искушения» — считать синергидными комбинации, состоящие из минимальных эффективных доз двух веществ, но проявляющих большую активность, чем можно было бы ожидать при простом алгебраическом сложении их количеств; в) теоретические выкладки некоторых авторов [10] (см.
Во-вторых, антибактериальный препарат не должен оказывать какого-либо вредного воздействия на ткани, органы и клетки организма-хозяина, с которым он вступает в тесный контакт в ходе терапии.
После оценки препарата in vivo при экспериметальных инфекциях у лабораторных животных или естественном заражении, вызванных чувствительными к препарату бактериями, делается вывод о его потенциальной пригодности как терапевтического вещества.
Такое сравнение правомочно только между изолятами, выросшими на среде без антибиотиков, где не проявлялось селекционное влияние антибиотиков. Результаты приведены в таблице 26.2.
У взрослого крупного рогатого скота резистентные штаммы -Е. coli не были обнаружены даже при ежедневном отборе проб в течение 100 дней. Немногочисленность резистентных форм у взрослого крупного рогатого скота была отмечена в наблюдениях
других авторов [52], которые в 150 образцах от разных животных обнаружили только 4 резистентных штамма Е.
coli попадают в организм человека таким же путем. Особое подозрение в этом плане вызывает птица, так как большая часть вспышек салмонеллеза не проходит без участия мяса птицы. Связано это, может быть, с тем, что оттаивание тушки до варки происходит не полностью, в результате чего температура в ее середине не достигает уровня пастеризации [68]. Более вероятным путем передачи инфекции является загрязнение кухонной площади, утвари и рук повара (при соприкосновении с сырым мясом).
Вполне возможно, что животные на фермах и сейчас получают также много антибиотиков в некоторых целях. В дополнение к широкому применению в терапии большое количество антибиотиков используется в профилактических целях.
Для промышленного животноводства важно, чтобы профилактическое применение антибиотиков предотвращало риск возникновения заболеваний. Такое применение антибиотиков увеличивает резервуар резистентных микроорганизмов точно так же, как это-происходит при применении их для стимуляции роста.