).
Препараты резерва могут быть четырех различных типов:
1) лабильные производные активной молекулы, отличающиеся улучшенными фармацевтическими свойствами (например, большей термостабильностью). Примером лекарственной формы подобного типа являются нерастворимые соли и производные пенициллинов, которые легко гидролизуются в желудке (например, хетациллин; рис. 1.6);
2) производные активной молекулы, которые характеризуются лучшей всасываемостью в желудке при пероральном применении, чем исходная форма.
Ряд таких препаратов, которые показаны на рисунках 1.17 и 1.18, недавно был описан. В таблице 1.1 показано влияние небольших доз одного из них (препарат фирмы «Бичэм» — клавулановая кислота) на антибактериальную активность ампициллина.
Последующее развитие химиотерапии бактериальных инфекций, очевидно, пойдет по следующим направлениям:
1) интенсивная разработка р-лактамных антибиотиков, которые будут обладать преимуществами по сравнению с современными препаратами;
2) разработка резервных препаратов р-лактамных антибиотиков;
3) разработка комбинированных препаратов, сочетающих разные типы синергизма, с целью преодолеть проблему резистентности;
4) все больше внимания будет уделяться проблеме взаимосвязи между лечением антибиотиками и иммунным состоянием организма хозяина.
Несмотря на общую озабоченность об обеспечении пищевыми продуктами возросшего народонаселения, большинство правительств резко снизило расходы на исследования и разработку антибиотиков, которые могли бы оказаться очень эффективными при хранении потребительских продуктов и уменьшить, их порчу в период между сбором урожая и поступлением к потребителю. В отдельных случаях уменьшение государственных субсидий произошло вследствие изменения бюджета.
Кроме того, синергизм характеризуется способностью вызывать гибель значительно большего числа бактерий, чем можно было бы ожидать от простого суммирования действия лекарств, взятых в отдельности». Это определение было подвергнуто критике Дэвисом и Севагом [71], которые полагали, что оно ограничивает понятие синергизма по отношению к полностью ингибирующей концентрации и ограниченной инкубации. Определение Мантена и др.
Тот факт, что К+-формы бактерий чаще всего обнаруживают в больничных палатах, а также на фермах, использующих корма с добавлением медикаментов, и в то же время в значительно меньшей степени в других местах, также согласуется с этим мнением».
Этим двум мнениям противоречат статьи, опубликованные в последнее время, например работа Бонадонна и др. [34], в которой описан успех при лечении рака молочной железы с применением комплекса лекарств (циклофосфамида, 5-фторурацилла и .
Такие комбинации эффективны не только при тяжелых случаях эндокардита, кроме того, особое применение они нашли при лечении общих инфекций, вызванных Pseudomonas. В таких случаях, сочетание карбенициллина с ген-тамицином или другими аминогликозидами, активными против Pseudomonas, часто проявляет поразительный синергидный эффект, в результате чего происходит значительно более быстрая и полная гибель микроорганизмов, чем при действии каждого препарата в отдельности.
Проделав аналогичные опыты с мочой, они пришли к таким же выводам, которые, однако, не совпадали с результатами других исследователей. Андерсон и др. [3] считают, что сочетание ТМП и СМЗ сохраняет in vitro бактерицидные свойства в моче в течение 6-часового периода при температуре 37 °С, а в случаях летального действия этот эффект обусловливается исключительно за счет действия ТМП; более того, они утверждают, что СМЗ в моче интерферирует с действием ТМП.
е. 50—100 мкг/мл ТМП и 250—500 мкг/мл СМЗ, поэтому условия их опыта больше соответствовали условиям in vivo, чем у других авторов. Башби [22] провел такие же опыты, как и Андерсон и др., исследуя мочу пяти пациентов, которые получали при лечении комбинацию этих же препаратов.
В каждом образце мочи определяли выживаемость шести штаммов патогенов, выделенных из мочеполового тракта. Опыт длился в течение суток, при 37 °С.
) может не иметь клинического значения.
Повышенная чувствительность этих штаммов in vivo установлена на мышах, зараженных сульфонамидрезистентными штаммами [14, 44]. Имеются данные о 55 больных, длительно страдающих инфекцией мочевого тракта, вызванной сульфонамидрезистентными штаммами бактерий. В группе из 24 пациентов, которые ежедневно получали по 1,6 г СМЗ i-f- 320 мг ТМП, выздоровел] 21 человек, в других группах выздоровели 8 из 19 человек, получавших ежедневно по 320 мг ТМП, и 1 из 12 человек, получавших ежедневно по 1,6 г СМЗ.
Итак, возникает вопрос о клинической эффективности: ТМП при применении его отдельно,- - без. других препаратов. Опыты по определению протективного действия на мышах показали, что ТМП является менее эффективным. химиотерапевта--
ческим препаратом, чем сульфонамиды. В условиях in vitro ТМП :в расчете на единицу массы в 20 раз активнее СМЗ, однако величина ЕД50 для мышей у ТМП обычно выше, чем у СМЗ.
Содержание низина в сыре на НП + НР-заквасках было высоким (400—1000 ИЕ/г).
Способность к кислотообразованию (скорость ферментации лактозы) НП + НР-заквасок была меньше, чем у обычных заквасок, но вполне достаточной для обеспечения нормального созревания сыра (рис. 8.8). В сырах на НП + НР-заквасках общее число бактерий было меньше, лимонная кислота сохранялась дольше, а содержание свободных аминокислот оказалось выше, чем в сырах на обычной закваске.
В то же время совместное присутствие 2,4-ди-нитрофенола и глицерина предотвращает гибель от глицерина, а также токсичность 2,4-динитрофенола.
С целью обобщения возможностей использования голодания при изучении гибели и повреждений в таблице 9.1 приведен краткий перечень последних работ, выполненных на Е. coli.
Наибольшее значение для микробиологов пищевой промышленности имеет учет поврежденных микроорганизмов при общем подсчете, поскольку возможность разнообразных стрессовых воздействий на микроорганизмы при промышленном производстве пищевых продуктов слишком велика.
Поэтому концентрации соли, оказывающие влияние на стафилококки в сырах, были избыточными даже при разных физических условиях.
Перед тем как проводить заражение сыра стилтон в процессе его приготовления,. было установлено влияние теплового шока на: микроорганизмы, которые подсчитывали на солевом агаре с ман-нитолом. При этом следует отметить, что содержание NaCl в агаре и сыре было одинаковым и составляло 7,5 %
Штамм Staph, aureus MF31 нагревали в питательной среде и высевали на указанный агар.
Проявление жизнеспособности у поврежденного микроорганизма очень сильно зависит от условий культивирования; например, определенные ингредиенты и даже некоторые питательные вещества среды, которые не оказывают влияния на здоровые клетки, могут быть летальными или по крайней мере ингибиторами для поврежденных клеток.
Несмотря на появление в течение последних десятилетий целого потока сообщений об особой важности условий для выделения и подсчета поврежденных или подвергшихся стрессу микроорганизмов [5, 17, 18, 19, 22, 25, 43, 47, 48, 55, 57, 58, 81, 82, 83, 84, 91, 112, 119, 139], этот аспект проблемы на практике чаще всего не учитывается.
В настоящее время наиболее распространенным методом очищения фармацевтических препаратов, содержащих антибиотики или другие антимикробные вещества, является фильтрование на мембране с последующей промывкой.
Недостаток большинства вышеуказанных методов состоит в том, что они позволяют удалить только остатки свободных ингибиторов, тогда как некоторые антимикробные вещества прочно связываются с клетками и не удаляются при разведении или фильтровании.
coli в трех стадах, где смертность достигала до 25 % при значительной пораженное™ среди необработанных свиней. Обычно заболевание отмечается в первые две недели после отъема.
Назначение антибиотиков с питьевой водой или кормом в течение пяти дней уменьшало отход и поражаемость животных. При показаниях на бактеремию животным вводят антибиотики парентерально и перорально. Салмонеллезная инфекция у свиней обычно встречается спорадически, но может представлять серьезную проблему даже для приплода, полученного путем кесарева сечения, так как заражение передается через корма.
В любом случае большие дозы антибиотиков с широким спектром действия, которые по необходимости чередуются с другими, введенные внутривенно и поддерживаемые на определенном уровне при введении таким же способом или внутримышечно, часто оказываются не способными снять клинические расстройства в особо острых случаях, и отход животных при отдельных вспышках может быть довольно высоким.
Можно допустить, что природа поражений при этих двух болезненных процессах такова, что мешает эффективному проникновению антибактериальных агентов на участки бактериальной инвазии; кроме того, здесь может иметь значение обширная клеточная пролиферация, которая является главным признаком при указанной патологии.
Несмотря на то что в условиях in vitro сравнительно легко можно показать значительное взаимное потенцирование активности между триметопримом и сульфонамндами [1], тем.не менее добиться синергизма при терапии бактериальных болезней животных довольно трудно. Активность in vivo зависит не только от специфического действия препарата против патогенного микроорганизма, она в значительной мере обусловлена также его фармакокинети-кой, которая может сильно варьировать у различных видов домашних животных.
На сегодня известны два типа мазей: первый — предназначен для дойных коров и быстро выделяется из организма и второй — препараты для сухостойных коров, создающие профилактическую защиту в течение нескольких недель.
Основная цель при разработке мазей состоит в том, чтобы получить безопасные и эффективные лечебные средства. Безвредность мазей обычно оценивается по подсчету белых кровяных клеток
(лейкоцитов) в молоке, число которых у нормальных животных может служить мерой раздражающего действия препарата.
Поэтому цефалоспорин защищает пенициллин от разрушения, и комбинация препаратов становится активной in vitro как против грамотрицательных, так и против грамположительных бактерий, вызывающих маститы.
Наиболее ярко активное действие цефоксазола и пенициллина проявляется при их соотношении в смеси 1:1, поэтому опытная мазь содержала по 250 мг каждого антибиотика на быстро всасывающейся основе. Эта лекарственная форма хорошо переносилась после трехкратного применения с 24-часовым интервалом.
Цефалоний активен in vitro против большинства микроорганизмов, вызывающих маститы. Антибиотик обладает быстрым действием на грамотрицательные и грамположительные бактерии. Опытная мазь цефалония на медленно всасывающейся основе прошла испытания на коровах в стаде. Дойные коровы хорошо переносили препарат. После однократного применения на 21-й день не было отмечено увеличения числа лейкоцитов в молоке.
По данным одних авторов потребление коровами обработанного зерна дает организму ежедневно 68 г пропионовой кислоты [4], по расчетам других 10 кг кормов дают 123 г пропионовой кислоты [5]. Энергетическое значение кислоты подтверждено в опытах, в которых отмечено ежедневное увеличение прироста массы у поросят на 21 г больше, чем в контроле [9]. Исходя из этого, можно заключить, что пропионовая кислота как источник энергии имеет значение для продуктивности этих животных, хотя на практике величина прибавки, видимо, слишком мала для отдельного учета.
, Опыт необходимо провести с индивидуальными веществами и их смесями в различных соотношениях,.
причем в ряду разведений каждой из этих смесей соотношение компонентов останется постоянным, а количество (концентрация) их будет переменным. Пример подобного расчета приведен в таблице 23.1.
Мы подробно рассмотрели сложение показателей массы при сравнении потенциальной активности препаратов по их количеству (концентрации).
1 показаны результаты такого опыта, в котором проведено сравнение распределения амоксициллина и ампициллина после перорального введения собакам породы бигль. Из рисунка видно, что через 1—2 ч после введения содержание амоксициллина в сыворотке превосходит уровень ампициллина в 2—3 раза, причем указанная разница сохраняется и в последующем.
Распределение в тканях и кишечнике
Аналогичные исследования на других видах животных позволили установить, что амоксициллин абсорбируется лучше, чем ампициллин.
Затем через каждые 12 ч отбирали образцы молока из каждой четверти вымени и исследовали на содержание каждого антибиотика, как это показано на рисунке 25.4. Клоксациллин и ампициллин определяли с помощью специфических микроорганизмов, чувствительных к 1 мкг/мл этих антибиотиков. Для обнаружения клоксациллина использовали стафилококки, для ампициллина coli. Штамм стафилококка был отобран по его чувствительности к клоксациллину и способности вырабатывать пенициллиназу, которая обусловливала резистентность к ампициллину.
К ним относятся овцы, телята, коровы, свиньи и птица.
Были проведены следующие исследования:
1) идентифицированы и подсчитаны основные резервуары резистентных кишечных микроорганизмов у мясных животных;
2) определен уровень загрязнения туш кишечной микрофлорой при забое животных;
3) проведено сравнение штаммов Е. coli, выделенных из кишечника нормальных мясных животных и их туш, с микроорганизмами, обнаруженными в кишечнике здоровых и больных людей.
Недавно были исследованы 18 изолятов при инфекциях мочеполового тракта у людей, установлена их чувствительность или резистентность к антибиотикам, а также проведено О-серотипирование [70]. Результаты этой работы приведены в таблице 26.11. Большая
часть О-серотипов, выделенных из мочеполового тракта, была обнаружена и в микрофлоре кишечника человека, однако 14 резистентных О-серотипов изолировать не удалось [37].
Результаты изучения штаммов, выделенных от свиней, явились хорошей иллюстрацией общей ситуации, которая сложилась в итоге продолжительного применения антибиотиков. Речь идет об увеличении в два раза числа резистентных штаммов в период с 1960— 1962 по 1965 г., а также появлении в 1965 г. штаммов, резисте.чтных к неомицину и фуразолидону, к которым все штаммы, выделенные в 1960—1962 гг., проявляли чувствительность.
Пример опыта по такой передаче представлен в таблице 27.4 [29]. В этом опыте группе из 40 цыплят перорально ввели S. typhimurium и затем скармливали рацион, содержащий 100 мг/кг ампициллина. В результате было отмечено сильное снижение обсемененности Е. coli в пищеварительном тракте цыплят. Через два дня после начала опыта они обнаружились только в помете одного цыпленка, причем данный изолят Е. coll обладал R-фактором резистентности не только к ампициллину, но и к стрептомицину, сульфонамидам, хлорамфениколу, тетрациклинам и спектиномицину (А, С, Су, X, Т, Сп соответственно) .
В каждом случае исследовали раздельные образцы кала от 100 свиней из различных загонов, что обеспечивало хорошую характеристику свинопоголовья с различных ферм. Результаты приведены в таблице 27.5, в таблице 27.6 указаны данные по селекции штаммов с передаваемой резистентностью к тетрациклинам. Вполне возможно, что большое число резистентных к тетрациклинам штаммов Е. coli, указанное в обзоре за 1956 г.
).
Препараты резерва могут быть четырех различных типов:
1) лабильные производные активной молекулы, отличающиеся улучшенными фармацевтическими свойствами (например, большей термостабильностью). Примером лекарственной формы подобного типа являются нерастворимые соли и производные пенициллинов, которые легко гидролизуются в желудке (например, хетациллин; рис. 1.6);
2) производные активной молекулы, которые характеризуются лучшей всасываемостью в желудке при пероральном применении, чем исходная форма.
Ряд таких препаратов, которые показаны на рисунках 1.17 и 1.18, недавно был описан. В таблице 1.1 показано влияние небольших доз одного из них (препарат фирмы «Бичэм» — клавулановая кислота) на антибактериальную активность ампициллина.
Последующее развитие химиотерапии бактериальных инфекций, очевидно, пойдет по следующим направлениям:
1) интенсивная разработка р-лактамных антибиотиков, которые будут обладать преимуществами по сравнению с современными препаратами;
2) разработка резервных препаратов р-лактамных антибиотиков;
3) разработка комбинированных препаратов, сочетающих разные типы синергизма, с целью преодолеть проблему резистентности;
4) все больше внимания будет уделяться проблеме взаимосвязи между лечением антибиотиками и иммунным состоянием организма хозяина.
Несмотря на общую озабоченность об обеспечении пищевыми продуктами возросшего народонаселения, большинство правительств резко снизило расходы на исследования и разработку антибиотиков, которые могли бы оказаться очень эффективными при хранении потребительских продуктов и уменьшить, их порчу в период между сбором урожая и поступлением к потребителю. В отдельных случаях уменьшение государственных субсидий произошло вследствие изменения бюджета.
Кроме того, синергизм характеризуется способностью вызывать гибель значительно большего числа бактерий, чем можно было бы ожидать от простого суммирования действия лекарств, взятых в отдельности». Это определение было подвергнуто критике Дэвисом и Севагом [71], которые полагали, что оно ограничивает понятие синергизма по отношению к полностью ингибирующей концентрации и ограниченной инкубации. Определение Мантена и др.
Тот факт, что К+-формы бактерий чаще всего обнаруживают в больничных палатах, а также на фермах, использующих корма с добавлением медикаментов, и в то же время в значительно меньшей степени в других местах, также согласуется с этим мнением».
Этим двум мнениям противоречат статьи, опубликованные в последнее время, например работа Бонадонна и др. [34], в которой описан успех при лечении рака молочной железы с применением комплекса лекарств (циклофосфамида, 5-фторурацилла и .
Такие комбинации эффективны не только при тяжелых случаях эндокардита, кроме того, особое применение они нашли при лечении общих инфекций, вызванных Pseudomonas. В таких случаях, сочетание карбенициллина с ген-тамицином или другими аминогликозидами, активными против Pseudomonas, часто проявляет поразительный синергидный эффект, в результате чего происходит значительно более быстрая и полная гибель микроорганизмов, чем при действии каждого препарата в отдельности.
Проделав аналогичные опыты с мочой, они пришли к таким же выводам, которые, однако, не совпадали с результатами других исследователей. Андерсон и др. [3] считают, что сочетание ТМП и СМЗ сохраняет in vitro бактерицидные свойства в моче в течение 6-часового периода при температуре 37 °С, а в случаях летального действия этот эффект обусловливается исключительно за счет действия ТМП; более того, они утверждают, что СМЗ в моче интерферирует с действием ТМП.
е. 50—100 мкг/мл ТМП и 250—500 мкг/мл СМЗ, поэтому условия их опыта больше соответствовали условиям in vivo, чем у других авторов. Башби [22] провел такие же опыты, как и Андерсон и др., исследуя мочу пяти пациентов, которые получали при лечении комбинацию этих же препаратов.
В каждом образце мочи определяли выживаемость шести штаммов патогенов, выделенных из мочеполового тракта. Опыт длился в течение суток, при 37 °С.
) может не иметь клинического значения.
Повышенная чувствительность этих штаммов in vivo установлена на мышах, зараженных сульфонамидрезистентными штаммами [14, 44]. Имеются данные о 55 больных, длительно страдающих инфекцией мочевого тракта, вызванной сульфонамидрезистентными штаммами бактерий. В группе из 24 пациентов, которые ежедневно получали по 1,6 г СМЗ i-f- 320 мг ТМП, выздоровел] 21 человек, в других группах выздоровели 8 из 19 человек, получавших ежедневно по 320 мг ТМП, и 1 из 12 человек, получавших ежедневно по 1,6 г СМЗ.
Итак, возникает вопрос о клинической эффективности: ТМП при применении его отдельно,- - без. других препаратов. Опыты по определению протективного действия на мышах показали, что ТМП является менее эффективным. химиотерапевта--
ческим препаратом, чем сульфонамиды. В условиях in vitro ТМП :в расчете на единицу массы в 20 раз активнее СМЗ, однако величина ЕД50 для мышей у ТМП обычно выше, чем у СМЗ.
Содержание низина в сыре на НП + НР-заквасках было высоким (400—1000 ИЕ/г).
Способность к кислотообразованию (скорость ферментации лактозы) НП + НР-заквасок была меньше, чем у обычных заквасок, но вполне достаточной для обеспечения нормального созревания сыра (рис. 8.8). В сырах на НП + НР-заквасках общее число бактерий было меньше, лимонная кислота сохранялась дольше, а содержание свободных аминокислот оказалось выше, чем в сырах на обычной закваске.
В то же время совместное присутствие 2,4-ди-нитрофенола и глицерина предотвращает гибель от глицерина, а также токсичность 2,4-динитрофенола.
С целью обобщения возможностей использования голодания при изучении гибели и повреждений в таблице 9.1 приведен краткий перечень последних работ, выполненных на Е. coli.
Наибольшее значение для микробиологов пищевой промышленности имеет учет поврежденных микроорганизмов при общем подсчете, поскольку возможность разнообразных стрессовых воздействий на микроорганизмы при промышленном производстве пищевых продуктов слишком велика.
Поэтому концентрации соли, оказывающие влияние на стафилококки в сырах, были избыточными даже при разных физических условиях.
Перед тем как проводить заражение сыра стилтон в процессе его приготовления,. было установлено влияние теплового шока на: микроорганизмы, которые подсчитывали на солевом агаре с ман-нитолом. При этом следует отметить, что содержание NaCl в агаре и сыре было одинаковым и составляло 7,5 %
Штамм Staph, aureus MF31 нагревали в питательной среде и высевали на указанный агар.
Проявление жизнеспособности у поврежденного микроорганизма очень сильно зависит от условий культивирования; например, определенные ингредиенты и даже некоторые питательные вещества среды, которые не оказывают влияния на здоровые клетки, могут быть летальными или по крайней мере ингибиторами для поврежденных клеток.
Несмотря на появление в течение последних десятилетий целого потока сообщений об особой важности условий для выделения и подсчета поврежденных или подвергшихся стрессу микроорганизмов [5, 17, 18, 19, 22, 25, 43, 47, 48, 55, 57, 58, 81, 82, 83, 84, 91, 112, 119, 139], этот аспект проблемы на практике чаще всего не учитывается.
В настоящее время наиболее распространенным методом очищения фармацевтических препаратов, содержащих антибиотики или другие антимикробные вещества, является фильтрование на мембране с последующей промывкой.
Недостаток большинства вышеуказанных методов состоит в том, что они позволяют удалить только остатки свободных ингибиторов, тогда как некоторые антимикробные вещества прочно связываются с клетками и не удаляются при разведении или фильтровании.
coli в трех стадах, где смертность достигала до 25 % при значительной пораженное™ среди необработанных свиней. Обычно заболевание отмечается в первые две недели после отъема.
Назначение антибиотиков с питьевой водой или кормом в течение пяти дней уменьшало отход и поражаемость животных. При показаниях на бактеремию животным вводят антибиотики парентерально и перорально. Салмонеллезная инфекция у свиней обычно встречается спорадически, но может представлять серьезную проблему даже для приплода, полученного путем кесарева сечения, так как заражение передается через корма.
В любом случае большие дозы антибиотиков с широким спектром действия, которые по необходимости чередуются с другими, введенные внутривенно и поддерживаемые на определенном уровне при введении таким же способом или внутримышечно, часто оказываются не способными снять клинические расстройства в особо острых случаях, и отход животных при отдельных вспышках может быть довольно высоким.
Можно допустить, что природа поражений при этих двух болезненных процессах такова, что мешает эффективному проникновению антибактериальных агентов на участки бактериальной инвазии; кроме того, здесь может иметь значение обширная клеточная пролиферация, которая является главным признаком при указанной патологии.
Несмотря на то что в условиях in vitro сравнительно легко можно показать значительное взаимное потенцирование активности между триметопримом и сульфонамндами [1], тем.не менее добиться синергизма при терапии бактериальных болезней животных довольно трудно. Активность in vivo зависит не только от специфического действия препарата против патогенного микроорганизма, она в значительной мере обусловлена также его фармакокинети-кой, которая может сильно варьировать у различных видов домашних животных.
На сегодня известны два типа мазей: первый — предназначен для дойных коров и быстро выделяется из организма и второй — препараты для сухостойных коров, создающие профилактическую защиту в течение нескольких недель.
Основная цель при разработке мазей состоит в том, чтобы получить безопасные и эффективные лечебные средства. Безвредность мазей обычно оценивается по подсчету белых кровяных клеток
(лейкоцитов) в молоке, число которых у нормальных животных может служить мерой раздражающего действия препарата.
Поэтому цефалоспорин защищает пенициллин от разрушения, и комбинация препаратов становится активной in vitro как против грамотрицательных, так и против грамположительных бактерий, вызывающих маститы.
Наиболее ярко активное действие цефоксазола и пенициллина проявляется при их соотношении в смеси 1:1, поэтому опытная мазь содержала по 250 мг каждого антибиотика на быстро всасывающейся основе. Эта лекарственная форма хорошо переносилась после трехкратного применения с 24-часовым интервалом.
Цефалоний активен in vitro против большинства микроорганизмов, вызывающих маститы. Антибиотик обладает быстрым действием на грамотрицательные и грамположительные бактерии. Опытная мазь цефалония на медленно всасывающейся основе прошла испытания на коровах в стаде. Дойные коровы хорошо переносили препарат. После однократного применения на 21-й день не было отмечено увеличения числа лейкоцитов в молоке.
По данным одних авторов потребление коровами обработанного зерна дает организму ежедневно 68 г пропионовой кислоты [4], по расчетам других 10 кг кормов дают 123 г пропионовой кислоты [5]. Энергетическое значение кислоты подтверждено в опытах, в которых отмечено ежедневное увеличение прироста массы у поросят на 21 г больше, чем в контроле [9]. Исходя из этого, можно заключить, что пропионовая кислота как источник энергии имеет значение для продуктивности этих животных, хотя на практике величина прибавки, видимо, слишком мала для отдельного учета.
, Опыт необходимо провести с индивидуальными веществами и их смесями в различных соотношениях,.
причем в ряду разведений каждой из этих смесей соотношение компонентов останется постоянным, а количество (концентрация) их будет переменным. Пример подобного расчета приведен в таблице 23.1.
Мы подробно рассмотрели сложение показателей массы при сравнении потенциальной активности препаратов по их количеству (концентрации).
1 показаны результаты такого опыта, в котором проведено сравнение распределения амоксициллина и ампициллина после перорального введения собакам породы бигль. Из рисунка видно, что через 1—2 ч после введения содержание амоксициллина в сыворотке превосходит уровень ампициллина в 2—3 раза, причем указанная разница сохраняется и в последующем.
Распределение в тканях и кишечнике
Аналогичные исследования на других видах животных позволили установить, что амоксициллин абсорбируется лучше, чем ампициллин.
Затем через каждые 12 ч отбирали образцы молока из каждой четверти вымени и исследовали на содержание каждого антибиотика, как это показано на рисунке 25.4. Клоксациллин и ампициллин определяли с помощью специфических микроорганизмов, чувствительных к 1 мкг/мл этих антибиотиков. Для обнаружения клоксациллина использовали стафилококки, для ампициллина coli. Штамм стафилококка был отобран по его чувствительности к клоксациллину и способности вырабатывать пенициллиназу, которая обусловливала резистентность к ампициллину.
К ним относятся овцы, телята, коровы, свиньи и птица.
Были проведены следующие исследования:
1) идентифицированы и подсчитаны основные резервуары резистентных кишечных микроорганизмов у мясных животных;
2) определен уровень загрязнения туш кишечной микрофлорой при забое животных;
3) проведено сравнение штаммов Е. coli, выделенных из кишечника нормальных мясных животных и их туш, с микроорганизмами, обнаруженными в кишечнике здоровых и больных людей.
Недавно были исследованы 18 изолятов при инфекциях мочеполового тракта у людей, установлена их чувствительность или резистентность к антибиотикам, а также проведено О-серотипирование [70]. Результаты этой работы приведены в таблице 26.11. Большая
часть О-серотипов, выделенных из мочеполового тракта, была обнаружена и в микрофлоре кишечника человека, однако 14 резистентных О-серотипов изолировать не удалось [37].
Результаты изучения штаммов, выделенных от свиней, явились хорошей иллюстрацией общей ситуации, которая сложилась в итоге продолжительного применения антибиотиков. Речь идет об увеличении в два раза числа резистентных штаммов в период с 1960— 1962 по 1965 г., а также появлении в 1965 г. штаммов, резисте.чтных к неомицину и фуразолидону, к которым все штаммы, выделенные в 1960—1962 гг., проявляли чувствительность.
Пример опыта по такой передаче представлен в таблице 27.4 [29]. В этом опыте группе из 40 цыплят перорально ввели S. typhimurium и затем скармливали рацион, содержащий 100 мг/кг ампициллина. В результате было отмечено сильное снижение обсемененности Е. coli в пищеварительном тракте цыплят. Через два дня после начала опыта они обнаружились только в помете одного цыпленка, причем данный изолят Е. coll обладал R-фактором резистентности не только к ампициллину, но и к стрептомицину, сульфонамидам, хлорамфениколу, тетрациклинам и спектиномицину (А, С, Су, X, Т, Сп соответственно) .
В каждом случае исследовали раздельные образцы кала от 100 свиней из различных загонов, что обеспечивало хорошую характеристику свинопоголовья с различных ферм. Результаты приведены в таблице 27.5, в таблице 27.6 указаны данные по селекции штаммов с передаваемой резистентностью к тетрациклинам. Вполне возможно, что большое число резистентных к тетрациклинам штаммов Е. coli, указанное в обзоре за 1956 г.