О синергизме между сульфонамидами и 2, 4-диаминопирими-динами впервые сообщили Гринберг и Ричесон [43], которые установили это явление на цыплятах, зараженных Plasmodium gal-linaceum и получавших сульфадиазин и 2,4-диамино-5-(р-хлор-фенокси)-пиримидин. Ранее наблюдали сходный синергизм с про-гуанилом [42], и хотя в то время не было установлено, что после метаболических превращений прогуанил становится антифолатом, однако эти исследования навели на мысль о возможности усиления воздействия на бактериальные инфекции, когда сульфонамиды эффективны лишь частично. Несколько позже возникло предположение, что прогуанил тормозит любой синтез, сопровождающийся утилизацией птероилглютаминовой кислоты [41]. Такое предположение основывалось на том, что прогуанилрезистентные штаммы PI.